写于 2017-08-11 03:03:26| 金沙平台| 总汇

在帕金森病的小鼠模型中,发现使用Anle138b处理的动物形成的突触核蛋白聚集体(染成棕色)显着少于接受安慰剂Giese的对照,LMU慕尼黑研究人员开发了一种化学化合物Anle138b,可防止synunclein聚集蛋白质,减缓小鼠帕金森病的发病和进展帕金森病的最早迹象可能看似温和

电影明星迈克尔·J·福克斯注意到的第一件事就是左手小指的抽搐多年来,他明白显然无害的抽搐但这种震颤通常会扩散,而肌肉变硬,定向运动需要更长时间才能开展由慕尼黑大学的Armin Giese和哥廷根马克斯普朗克生物物理化学研究所的Christian Griesinger领导的研究小组开发了一种化合物减缓小鼠帕金森病的发病和进展科学家们希望这样做在这种方法将给他们一种方法来治疗帕金森症的原因,从而阻止其进展该疾病通常在50至60岁之间变得明显,并且由于黑质中产生多巴胺的神经细胞的丧失,这是中脑的一部分在显微镜下,受影响的细胞被认为含有由称为α-突触核蛋白的蛋白质组成的不溶性沉淀物

作为病理级联的早期步骤,这种蛋白质形成所谓的低聚物,由少量的微小聚集体组成

α-突触核蛋白分子,显然具有高度神经毒性当人类出现第一个明显症状时,超过一半的脆弱细胞已经丢失许多研究人员因此专注于开发早期诊断病症的方法但是,目前只有治疗方法缓解症状,由Armin Giese和Christian Griesinger领导的研究小组着手解决神经细胞死亡的根本原因

另外,科学家们开发了一种物质,在这种疾病的小鼠模型中,可以降低蛋白质沉积物的生长速度,并将神经细胞变性延迟到前所未有的程度

因此,用这种药物治疗的小鼠仍然没有疾病

比非药物对照更长“新化合物最引人注目的特征是它是第一个直接靶向低聚物并干扰其形成的特征,”基于核磁共振的结构生物学系主任,该组织主任Christian Griesinger解释说

马克斯普朗克生物物理化学研究所这一发现是多年努力的结果“结合各种学科的技能是我们成功的关键生物学家,化学家,临床医生,物理学家和兽医都为治疗的发展做出了贡献化学家,“LMM神经病理学和朊病毒研究中心Giese及其同事领导研究小组的Armin Giese补充道

系统地测试了20,000种候选物质,以阻止这种疾病典型的蛋白质沉积形成

该筛选使用了几年前由Giese与诺贝尔奖获得者Manfred Eigen合作开发的极其敏感的激光测定法

位于哥廷根的马克斯普朗克生物物理化学研究所在筛选计划的第一阶段确定了一些有趣的先导化合物作为进一步优化的起点最终,一种物质被证明是特别活跃的安德烈·莱昂诺夫是格里辛格团队的化学家,最终成功地合成了一种药学上有希望的衍生物这种剂量水平具有良好的耐受性,具有显着的治疗效果,可与食物一起服用,并渗透血脑屏障,在脑中达到高水平

这两个团队已经申请了该化合物的专利

他们称Anle138b--安德烈的缩写莱昂诺夫的名字和姓氏一系列复杂的实验提供了令人鼓舞的迹象,即Anle138b也可用于人体治疗

这些测试不仅涉及Anle138b作用方式的生化和结构研究,还采用了几种帕金森动物模型

在慕尼黑和哥廷根的卓越集群“纳米级显微镜和大脑分子生理学”实验室进行研究 暴露于Anle138b的小鼠被发现比未经治疗的兄弟姐妹表现出更好的运动协调性“我们使用一种健康测试来评估肌肉协调性”,Giese解释说“将小鼠放在旋转棒上,我们测量动物可以保持多长时间平衡“一般来说,治疗开始的时间越长,动物保持无病的时间越长,Anle138b的有益作用不仅限于患有帕金森病的动物”Creutzfeldt-Jakob病是由朊病毒蛋白的有毒聚集体引起的, “Griesinger指出”在这里,Anle138b也能有效地抑制结块并显着延长生存时间“这些发现暗示Anle138b也可能阻止其他蛋白质形成的不溶性沉积物的形成,例如与阿尔茨海默病相关的tau蛋白质

将解决这个问题Anle138b因此将成为一种有用的医学研究工具它将使科学家能够研究试管中寡聚体形成的过程,并确定它们的组装是如何被抑制的

研究人员希望最终能够获得关于神经退行性疾病如何发展的机制的新见解迄今为止可用于治疗帕金森病的药物仅通过增强黑质中存活的神经细胞的功能来控制其症状“使用Anle138b,我们可能首先代表一类新的神经保护剂,可以延缓甚至阻止帕金森氏症或克雅氏病等疾病的进展

雅各布疾病,“格里辛格说,然而,他警告说,小鼠的研究结果不能立即应用于人类下一步将是在非啮齿动物物种中进行毒性试验只有这些成功才能使患者的临床试验成为现实的可能性临床医生Giese强调:“成功建立治疗新型治疗药物真正的患者是一项艰巨的任务,需要大量的工作和意外发现“出版物:Jens Wagner等人,”Anle138b:一种用于神经退行性疾病如朊病毒和帕金森病的疾病改善疗法的新型寡聚物调节剂,“ Acta Neuropathologica,2013; DOI:101007 / s00401-013-1114-9来源:马克斯普朗克研究所图片:Giese,LMU慕尼黑